“共拓新局，肺跃未来”非小细胞肺癌（NSCLC）抗体偶联药物（ADC）新进展专家研讨会于2024年5月9日成功召开。会议由组成专家团，利用互联网直播实时互动。会议集中讨论了ADC药物在NSCLC领域的应用现状，囊括众多热点话题，精彩纷呈，干货满满！

  王立峰教授：少“优”可为，德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）为HER2突变晚期NSCLC带来新曙光

  王立峰教授首先针对人表皮生长因子受体-2（HER2）突变晚期NSCLC治疗现状及研究进展进行了精彩分享。众所周知，HER2突变发生率约为4%，是肺癌患者的显著不良预后因素。有关数据显示，相较于驱动基因阴性患者，HER2突变患者中位总生存期（OS）缩短了54.7%，不良预后风险增加了1.54倍1,2。

  因缺乏已获批的针对性疗法，目前临床针对此类患者多采用驱动基因阴性NSCLC的治疗模式。然而遗憾的是，以化疗为基础的单药/联合疗法均未能给HER2突变患者带来显著的临床缓解及生存获益。

  而随着ADC药物的面世，这一更高效、更具特异性的疗法克服了传统化疗和靶向治疗的局限性，为患者带来了更广泛的治疗窗口。德曲妥珠单抗由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物DXd）连接组成，具有可避免耐药、特异性强、高细胞毒和安全性良好的特点。

  时至今日，肺癌临床工作者已开展了多项研究以探索德曲妥珠单抗针对HER2突变NSCLC的疗效及安全性，为临床带来了一次又一次的“惊喜”。

  II期研究DESTINY-Lung01旨在探究HER2过表达(IHC2+或3+)和HER2突变不可切除/或晚期非鳞NSCLC患者中德曲妥珠单抗后线治疗的疗效。结果显示，德曲妥珠单抗（6.4mg/kg）在HER2突变NSCLC经治患者中的客观缓解率（ORR）为55%，中位无进展生存期（PFS）可达8.2个月，中位OS更是长达17.8个月，并在92%的患者中观察到肿瘤缩小，初步体现了德曲妥珠单抗在HER2突变晚期NSCLC患者中的强劲疗效3。

  在DESTINY-Lung01研究初步体现了德曲妥珠单抗在HER2突变NSCLC患者中的临床潜力后，2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）上，DESTINY-Lung02研究进一步提示德曲妥珠单抗在亚洲患者中与全球队列一致的疗效数据，5.4mg/kg和6.4mg/kg组的cORR分别为50.8%和73.3%，中位PFS分别为10.8个月和15.4个月，中位OS分别为19.5个月和NE4。

  值得一提的是，在中国患者中，德曲妥珠单抗同样展现了不俗实力。今年4月召开的2024美国癌症研究协会（AACR）年会首次公布了DESTINY-Lung05研究数据，德曲妥珠单抗（5.4mg/kg）在既往接受过治疗的HER2突变晚期NSCLC中国患者中，经独立中心审查（ICR）和经研究者评估（INV）确认的ORR一致，均为58.3%，INV评估确认的中位PFS10.8个月，INV评估确认的疾病控制率（DCR）达到了93.1%5。

  基于德曲妥珠单抗在此前多项研究所取得的卓越疗效及安全性，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准其用于治疗HER2突变转移性NSCLC患者，并在美国、日本、欧盟等多个国家获批用于治疗HER2突变转移性NSCLC患者，成为了HER2突变NSCLC领域精准治疗首个“突破者”。

  德曲妥珠单抗在中国HER2突变晚期NSCLC患者中表现出具有临床意义的持久缓解和可管理的安全性特征，相信德曲妥珠单抗将带领中国HER2突变NSCLC治疗走向真正的高效精准靶向治疗时代，成为国内患者的新希望。

  与此同时，德曲妥珠单抗在HER2突变NSCLC治疗领域也有着更广阔的研究布局，涵盖治疗线数的前移和目标人群的拓展。其中，DESTINY-Lung04研究对德曲妥珠单抗与标准一线治疗进行头对头对比，DESTINY-Lung03正在探索德曲妥珠单抗与免疫检查抑制剂（ICI）联合应用在HER2过表达患者中的可行性。

  随着研究的不断深入，相信德曲妥珠单抗对于HER2扩增或过表达NSCLC的疗效与安全性以及在HER2突变NSCLC人群中的颅内活性均将得到进一步验证。而在HER2突变的治疗领域，不仅有多种针对ADC药物使用的载荷、连接子的探索，也有多种新一代TKI正在研发中。相信随着研发科学家与临床专家未来共同的努力，未来HER2突变患者将真正走向肺癌的慢病化。

  过去基于单抗的临床治疗并未看到明确的疗效，HER2突变NSCLC靶向治疗领域迟迟未有进展。德曲妥珠单抗的临床数据相比过去的单抗及现在临床常用的以化疗为基础的联合方案有了质的飞跃，因而获得了美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐作为HER2突变NSCLC患者的后线月获得国家药品审评中心（CDE）的优先审评资格，相信德曲妥珠单抗也即将为中国患者带来新的治疗选择。目前，德曲妥珠单抗正在开展多个临床联合方案的研究，包括与化疗、免疫的联合用药方案，这些联合用药方案有望为HER2突变NSCLC患者提供更多治疗选择。

  临床上曾有HER2突变NSCLC患者使用吡咯替尼+维迪西妥单抗的案例，但在半年内就出现了疾病进展。然而，使用德曲妥珠单抗治疗的中位PFS可达到10个月。基于这些数据，有理由相信德曲妥珠单抗在临床应用中能够为后线患者带来更强的生存获益，且未来有望继续往一线探索，以更早的为患者打好长生存基础。

  肺癌HER2+包括突变、过表达和扩增三种形式，目前临床中常用的主要是下一代测序（NGS），扩增重排引物杂交PCR（ARMS-PCR）和免疫组化，HER2这一靶点包含在常规检测的靶点中。HER2 ADC针对突变患者已经展现了卓越疗效，基于初步研究数据，德曲妥珠单抗对于HER2过表达和扩增的疗效与突变患者仍有差异，有待进一步探索，联合疗法或许可以为这类患者带来更多的获益。

  针对大家比较关心的安全性问题，在她参与的DESTINY-Lung05研究中，确实有一小部分患者出现了间质性肺炎，但是多为1-2级。基于呼吸科丰富的间质性肺炎处理经验，这类患者通过激素治疗可以实现快速的有效控制，且有患者在间质性肺炎得到控制后自发继续用药的情况，相信不良反应不会成为德曲妥珠单抗临床应用的阻碍。

  DESTINY-Lung02和DESTINY-Lung05研究等多个方面数据显示，德曲妥珠单抗在HER2突变NSCLC的二线治疗中疗效显著。NCCN、中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外指南一致推荐德曲妥珠单抗用来医治二线突变NSCLC。此外，德曲妥珠单抗正逐步向一线治疗推进，III期DESTINY-Lung04研究旨在评估德曲妥珠单抗与帕博利珠单抗+化疗相比，对携带HER2突变的局部晚期或晚期NSCLC患者的疗效和安全性，该研究的中国中心正在进行中。除此之外，德曲妥珠单抗联合免疫、抗血管等药物的探索也展现出广阔前景。期待德曲妥珠单抗早日在中国获批上市，进一步丰富临床治疗选择，从后线迈向前线突变NSCLC患者带来福音。

  方勇教授介绍了晚期肺癌后线治疗的困境和最新进展。尽管靶向治疗和免疫治疗显著改善了晚期NSCLC患者预后，但仍有部分患者无法从中获益。此外，晚期患者经过多次治疗后，肿瘤常常会发生耐药，导致晚期肺癌后线治疗面临“无药可治”的困境。而ADC类药物基于其特异性强、高细胞毒的特性，可避免耐药，为后线患者提供更多治疗选择。

  在无驱动基因突变的NSCLC中，TROP2是一个极具前景的治疗靶点，目前已有多个TROP2 ADC药物在无驱动基因突变（non-AGA）的晚期NSCLC患者中进行了探索。以TROPION-Lung01研究为例，该研究纳入了经治的伴/不伴AGA人群，非鳞癌亚组分析结果显示：在非鳞癌患者中相较多西他赛组，Dato-DXd组中位PFS延长近2个月（5.5个月 vs 3.6个月）；客观缓解率（ORR）提高至对照组的近3倍（31% vs 13%）（HR=0.79，95%CI 0.60-1.02）6。为打破晚期经治NSCLC治疗困局提供了进一步探索的证据。

  TROPION-Lung02研究进一步证实了Dato-DXd联合PD-1±化疗用于驱动基因阴性NSCLC患者的良好抗肿瘤活性。在总人群中，双联组（Dato-DXd+帕博利珠单抗）ORR为38%，三联组（Dato-DXd+帕博利珠单抗+铂类）ORR为49%。两组DCR分别为84%和87%；中位PFS分别为8.3个月和7.8个月7。

  除了Dato-DXd，同样作为TROP2 ADC的戈沙妥珠单抗（SG）、SKB264等也在晚期无AGA NSCLC领域进行了相应的探索，目前所公布数据有限，期待未来更多研究结果公布。

  针对伴有驱动基因突变（AGA）的患者，靶向TROP2或HER3的ADC同样展现出了极具临床应用前景的抗肿瘤活性，并逐渐吸引到业内学者的目光。目前已有多种靶向TROP2及HER3的ADC药物在伴有AGA的NSCLC患者中进行了探索。

  除此之外，近期公布的HETHENA-Lung01研究评估了HER3-DXd在EGFR突变NSCLC患者接受EGFR TKI治疗和铂类化疗后的疗效，其结果显示，HER3-DXd在经治EGFR突变晚期NSCLC患者中显示了卓越的疗效，90%以上患者肿瘤缩小，OS为11.9个月10。

  方勇教授表示，TROPION-Lung系列研究全面探索了Dato-DXd单药或与免疫检查点抑制剂及化疗联用的临床疗效及安全性，已初步形成从前线到后线、从无基因突变到有基因突变的全人群、全方位覆盖，掀起ADC类药物的革命浪潮。未来，相信新型ADC相关研究仍将是临床针对晚期NSCLC临床治疗的主流方向之一，期待相关研究可更进一步挖掘ADC药物的潜力和可能性，优化并开发ADC新型药物，评估不同ADC治疗方案的临床价值，以期为肺癌后线治疗提供更多有效的策略和方案。

  对于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者而言，一线免疫联合化疗或者免疫单药治疗已是标准治疗方案，然而，对于免疫治疗后进展患者，临床选择十分有限。近年来，针对这类患者的探索也在逐步开展，ADC药物是其中发展较快的治疗选择，而TROP2 ADC药物是目前发展最快速的。作为在肺癌领域探索的引领者，Dato-DXd目前在非鳞癌患者中展现了值得期待的疗效，相信未来随着更全面的数据结果，Dato-DXd可以落地临床为这类患者带来新的治疗希望。以目前的几个TROP2 ADC为例，基于临床研究数据我们也能看到在同一靶点中不同ADC药物的疗效仍有一些明显的差异。

  近年来，EGFR-TKI耐药后特别是针对没有明确耐药机制患者的治疗成为一个热点探索问题,免疫治疗在这一治疗领域中进行了积极的探索和研究，然而联合免疫后的治疗效果并不尽如人意，EGFR TKI进展后的后线患者仍亟待有效的后线疗法。目前已有多种靶向TROP2及HER3的ADC药物在EGFR-TKI耐药后的NSCLC患者中进行了探索，都展现了不错的初步疗效，相信随进一步探索能为这类患者提供更多的选择，而随着新疗法的不断涌现，未来后线的治疗选择如何排兵布阵是很值得探索的问题。

  目前NSCLC EGFR-TKI耐药后的治疗方案存在很多不同的观点，包括新药临床试验、免疫联合化疗、抗血管等多种方法。然而，要真正解决EGFR-TKI耐药问题并取得更大进展，还需要深入探索EGFR-TKI的耐药机制。通过了解耐药机制，我们大家可以为患者找到相应的治疗策略。临床中应该仔细研究临床数据，了解药物的安全性和可获得性，以确定药物的最佳使用顺序，从而更好地选择药物医治方案。

  针对免疫耐药人群，目前包括免疫联合抗血管、免疫联合靶向肿瘤微环境因子等的联合治疗策略，以及ADC、肿瘤疫苗等新药研究已步入III期临床，未来可期。随着对免疫耐药机制、免疫治疗进展模式，预测性标志物等研究的不断深入，有望为临床决策提供更多参考依据。

  针对驱动基因阴性和阳性的耐药患者，需要分别考虑不同的治疗方案。对于突变基因阴性的患者，TROP2 ADC显示出一定的疗效，特别是在非鳞癌患者中更有潜力。未来对于这类ADC药物的优效人群探索是一个值得研究的方向。对于驱动基因阳性的患者，不同研究公司的入组标准和耐药机制各不相同，尽管如此，TROP2 ADC和HER3 ADC仍然具有一定的价值。预计在未来的5年或3年内，会有更多的数据出现，进一步指导治疗决策。

  会议最后，范云教授和汪进良教授进行总结，本次会议重点讨论了两个方面的问题。首先是关于HER2阳性NSCLC的治疗，德曲妥珠单抗已经在HER2突变NSCLC的二线治疗中显示出显著的疗效，期待药物的快速获批上市，为中国HER2突变患者带来精准治疗的新选择。目前，德曲妥珠单抗正在进行免疫、抗血管等多个临床联合方案的研究，以进一步提升其治疗效果并且逐步向一线治疗推进，有望成为HER2阳性NSCLC的首选治疗药物。

  其次，关于NSCLC耐药后的治疗，无论驱动基因阴性还是阳性，目前任旧存在巨大的未满足需求。而针对这一类耐药患者，ADC药物是一个非常关注的研究方向，以Dato-DXd为代表的TROP2 ADC在晚期NSCLC中显示出初步的抗肿瘤活性，期待未来更多数据的披露能为这类患者带来新的希望。

  总体而言，本次会议为临床工作提供了很多信息和启发，对于临床实验的设计和药物实际应用具有推动作用，希望未来有更多机会进行探讨！